Tonegawa: Main Text

★　多様性 発現 の 遺伝 学-- 生殖 細胞 説 と 体 細胞 説

★　長い 間 、 免疫 学者 の 間 で テーマ になっていたのは、 非常に 数 多い-- 恐らく 一 億 個 以上 の 異なった 種類 の 抗体 をつくる ため に 必要な 遺伝子 が、 一体 どういう 機構 で 世代 から 世代 に 受け継がれて いくのか、ひとつの 個体 の 中 で 非常に 多数 の 遺伝子 が、 どういう 機構 で維持されて いるかという 問題 である。 ★ いわゆる 抗体 の 多様性 の遺伝的な 起源 が どう なっているかが 長い間 、 問題 になっていた。

★　一九七○ 年代 の 初め に、 私 が スイス の 免疫 学 研究所 に行き、この 問題 を 研究 し始めた ころには、二つの セオリー があり、一つは、 非常に 数多くの 遺伝子 を、 それぞれの 個体 が 両親 から そのまま 遺伝子 として 受け継ぐ 、 いわゆる 生殖 細胞 説 という 考え方 と、それに 対して 、 我々の 体 は、 非常に 限られた 数 の 抗体 遺伝子 しか 親 から 受け継が ないが、 それぞれの 個体 の 成長 、 発生 の 過程 で 何らかの 遺伝的な 機構 で 多様性 を出して いくという 体細胞説 の二つの 考え方 に 分かれて いた。

★　これに対して 、 それぞれの 説 に 対する 実験 的な 証明 を なかなか 得る こと ができ なかった が、一九七○ 年代 になって、 ようやく 制限 酵素 および ＤＮＡ 組み換え 手法 が開発され 、この 方法 を 使って 複雑な 生物 の ある 特殊な 蛋白質 に 対応した 遺伝子 の 研究 が 可能 になったのである。

★　抗体 遺伝子 は 非常に 特殊な 構造 を 持って いるが、 生殖細胞 の 中 の、 抗体 を 産生して いない 細胞 の 中 の 抗体 遺伝子 の 様子 を 見て いくと、 これまで 知られて いた いろいろな 遺伝子 とは 構造 が 非常に 変わって いる こと が 分かった 。 ★たとえば一つの 軽 鎖 の 遺伝子 がどの ように ＤＮＡ 上 に 配列されて いるかを 調べて いくと、 可変 領域 と 呼んで いる 部分 は ＤＮＡ 上 で、 ある 距離 を 置いて いくつかの 配列 に 分かれて コードされて いる こと がわかった。 ★ さらに 加えて 、 不変 領域 を コードする 部分 は、 可変部 とは 別 のところに それ 独自 の ＤＮＡ の 配列 がある こと も 明らか になった。

★　それに対して 抗体 を 産生して いる 細胞 、 すなわち Ｂ細胞 、 Ｂリンパ球 の 中 のこの 遺伝子 の 様子を見て いくと、 生殖細胞 の 場合 とは 様子 が 違い 、 可変領域 に 使われて いる ＤＮＡ が 完全に 一連 の 配列 として 存在して いる。 ★ すなわち Ｖと 呼んで いる 遺伝子 の 断片 とＪと 呼んで いる 遺伝子 の 断片 が、 結合した 形 になっている( 図 ２ 参照 )。 ★ さらに 、この 細胞 で、この 遺伝子 が 発現する ときには、この ＤＮＡ を 鋳型 にして ＲＮＡ ができ、 その ＲＮＡ が 核 から 蛋白質 合成 の 場所 へ 移る 過程 に 編集 作業 が 起こる 。 ★ そうする こと によって、 蛋白質 の 配列 に 直接 関与して いない 配列 -- イントロン ( 介在 配列 )と 呼んで いる 部分 が 除かれて 、 メッセンジャー ＲＮＡ ができ、 それ が リボゾーム ( 蛋白質 を 合成する 物質 ) 上 で 蛋白質 が 合成される のである。

★ 抗体 遺伝子 断片 の 再構成

★　ここでの 発見 の 重要な ポイント は、 今まで 考えられて いた 遺伝子 の 挙動 とは 異なって 、 抗体 遺伝子 の 場合 には、 細胞 の 発生 、 分化 の 過程 で、 遺伝子 の 断片 が 再構成される こと である。

★　この 現象 を さらに 細かく 調べて いくと、 重 鎖 の 場合 には もう 少し 複雑に なる。重鎖 の 場合 だと 可変領域 が二 種類 ではなく、三 種類 のＶとＤとＪと 呼ばれて いる 遺伝子 の 断片 に コードされて いる。 ★ その 場合 、この 遺伝子 が 発現する ため には、 たくさん あるＶの うち の一つと、 たくさん あるDの うち の一つ、 それ からJの うち の一つが つながった 形 になる。そうする こと によって 重鎖 をつくり出す こと のできる 完全な 遺伝子 となる。

★ 　こういう 遺伝子 が 断片 の 形 で 生殖細胞 に 内在されて いる こと の 意義 は 何 かというと、この 図 ３にある ように 、 重鎖 の 場合 、 約 三○○ 個 のＶ 遺伝子 断片 、 それ から二○ 個 のＤ 遺伝子 断片 、五 個 のＪ 遺伝子 断片 が 生殖細胞 の 中 に 内在されて おり、 細胞 が 分化して 、 Ｂリンパ球 ができる 過程 で、これらの三つの 遺伝子 の 断片 の プール から１ 個 ずつを 選んで きて、 その いろいろな 組み合わせ で 完全な 重鎖 遺伝子 ができてくる。 ★そうすると、 簡単な 計算 では、三○○ 種類 のＶ 遺伝子 断片 、二○ 種類 のＤ 遺伝子 断片 、 それ から五 種類 のＪ 遺伝子 断片 を 全部 組み合わせる と二 万 四○○○ 種類 の 異なった 可変領域 をつくり出す こと ができる。 ★ 非常に 数 の 少ない 、 せいぜい 数 百 個 の、 親 から 受け継いだ 遺伝子 の 断片 から、二 万 四○○○ 個 にも およぶ 遺伝子 をつくり出す こと ができる。 ★この 発見 で、 体細胞説 の 正しさ が 証明された わけである。