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長い間、免疫学者の間でテーマになっていたのは、非常に数多い--恐らく一億 個以上の異なった種類の抗体をつくるために必要な遺伝子が、一体どういう機 構で世代から世代に受け継がれていくのか、ひとつの個体の中で非常に多数の 遺伝子が、どういう機構で維持されているかという問題である。いわゆる抗体 の多様性の遺伝的な起源がどうなっているかが長い間、問題になっていた。
一九七○年代の初めに、私がスイスの免疫学研究所に行き、この問題を研究し 始めたころには、二つのセオリーがあり、一つは、非常に数多くの遺伝子を、 それぞれの個体が両親からそのまま遺伝子として受け継ぐ、いわゆる生殖細胞 説という考え方と、それに対して、我々の体は、非常に限られた数の抗体遺伝 子しか親から受け継がないが、それぞれの個体の成長、発生の過程で何らかの 遺伝的な機構で多様性を出していくという体細胞説の二つの考え方に分かれて いた。
これに対して、それぞれの説に対する実験的な証明をなかなか得ることができ なかったが、一九七○年代になって、ようやく制限酵素およびDNA組み換え手 法が開発され、この方法を使って複雑な生物のある特殊な蛋白質に対応した遺 伝子の研究が可能になったのである。
抗体遺伝子は非常に特殊な構造を持っているが、生殖細胞の中の、抗体を産生 していない細胞の中の抗体遺伝子の様子を見ていくと、これまで知られていた いろいろな遺伝子とは構造が非常に変わっていることがわかった。たとえば一 つの軽鎖の遺伝子がどのようにDNA上に配列されているかを調べていくと、可 変領域と呼んでいる部分はDNA上で、ある距離を置いていくつかの配列に分か れてコードされていることがわかった。さらに加えて、不変領域をコードする 部分は、可変部とは別のところにそれ独自のDNAの配列があることも明らかに なった。
それに対して抗体を産生している細胞、すなわちB細胞、Bリンパ球の中の この遺伝子の様子を見ていくと、生殖細胞の場合とは様子が違い、可変領域に 使われているDNAが完全に一連の配列として存在している。すなわちVと呼んで いる遺伝子の断片とJと呼んでいる遺伝子の断片が、結合した形になっている (図2参照)。さらに、この細胞で、この遺伝子が発現するときには、このDNAを 鋳型にしてRNAができ、そのRNAが核から蛋白質合成の場所へ移る過程に編集作 業が起こる。そうすることによって、蛋白質の配列に直接関与していない配列ー イントロン(介在配列)と呼んでいる部分が除かれて、メッセンジャーRNAがで き、それがリボゾーム(蛋白質を合成する物質)上で蛋白質が合成されるのであ る。
ここでの発見の重要なポイントは、今まで考えられていた遺伝子の挙動とは異 なって、抗体遺伝子の場合には、細胞の発生、分化の過程で、遺伝子の断片が 再構成されることである。
この現象をさらに細かく調べていくと、重鎖の場合にはもう少し複雑になる。 重鎖の場合だと可変領域が二種類ではなく、三種類のVとDとJと呼ばれている 遺伝子の断片にコードされている。その場合、この遺伝子が発現するためには、 たくさんあるVのうちの一つと、たくさんあるDのうちの一つ、それからJのう ちの一つがつながった形になる。そうすることによって重鎖をつくり出すこと のできる完全な遺伝子となる。
こういう遺伝子が断片の形で生殖細胞に内在されていることの意義は何かとい うと、この図３にあるように、重鎖の場合、約三○○個のV遺伝子断片、それ から二○個のD遺伝子断片、五個のJ遺伝子断片が生殖細胞の中に内在されてお り、細胞が分化して、Bリンパ球ができる過程で、これらの三つの遺伝子の断 片のプールから1個ずつを選んできて、そのいろいろな組み合わせで完全な重 鎖遺伝子ができてくる。そうすると、簡単な計算では、三○○種類のV遺伝子 断片、二○種類のD遺伝子断片、それから五種類のJ遺伝子断片を全部組み合わ せると二万四○○○種類の異なった可変領域をつくり出すことができる。非常 に数の少ない、せいぜい数百個の、親から受け継いだ遺伝子の断片から、二万 四○○○個にもおよぶ遺伝子をつくり出すことができる。この発見で、体細胞 説の正しさが証明されたわけである。
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